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Il tumore della mammella: possibili cause eziopatogenetiche. Proposte terapeutiche innovative

Riassunto: Il tumore della mammella ha una incidenza sempre maggiore, e riconosce cause predisponenti svariate, in parte genetiche ed in parte ambientali. Partendo dalla regolazione fisiologica della ghiandola mammaria, vengono prese in rassegna dall’A. le possibili concause determinanti l’insorgenza di questo tumore, e vengono introdotti i principi sui quali è basata la “Terapia Biologica”.

Il tumore della mammella ha un'incidenza sempre maggiore. Nelle società industrializzate il rischio di questo tumore sembra aumentare; anche lo storico basso rischio osservato in Giappone, sembra sia enormemente aumentato nelle recenti decadi.

Non è possibile mettere in relazione la miriade di cambiamenti importanti nel processo di industrializzazione con l'eziopatogenesi del tumore della mammella.
I vari studiosi non sono d'accordo nel dare una preminenza sulla causa primaria di questo tumore: mentre i fattori predisponenti genetici sono riconosciuti importanti, non sembrano di meno conto i fattori ambientali ed i condizionamenti sullo stile di vita imposti dalle società industrializzate.

Omeostasi endocrino-indotta della ghiandola mammaria

Accennando brevemente alla regolazione ormonale della funzione della ghiandola mammaria, sappiamo che gli estrogeni esercitano il loro effetto dopo essersi legati ai recettori citoplasmatici e nucleari, la cui sintesi è stimolata sia dagli estrogeni che dal progesterone.
Gli estrogeni possono inoltre controllare la concentrazione dei recettori della prolattina nelle cellule della ghiandola mammaria.(1-2)
Il progesterone stimola la sintesi dei recettori degli estrogeni nel tessuto mammario, ed agisce in modo sinergico con la prolattina per regolare la funzionalità della ghiandola.(3) La prolattina ha i suoi recettori nel tessuto mammario, ed è importante nell'accrescimento della mammella e nel determinare la lattazione.(4) Il GH (Growth Hormone) stimola la sintesi dell'IGF1 ( Insulin-like Growth Factor-1), esercita un effetto catabolico sul tessuto adiposo (lipolisi), ed ha un effetto diretto sulla differenziazione cellulare e sulla produzione locale di IGF1.(5)
Gli studi in vivo hanno dimostrato il ruolo dell'insulina in associazione con la prolattina, gli estrogeni ed il progesterone nello sviluppo della ghiandola mammaria.(6) I glucocorticoidi hanno i corrispondenti recettori nel tessuto mammario, ed esercitano la loro influenza nello sviluppo della ghiandola, e nella regolazione della lattazione.(7) Il TRH ( Thyrotropin-Releasing Hormone ) esercita un potente stimolo per la secrezione della prolattina, allo stesso modo del TSH, e viene secreto dall'ipofisi anteriore.(8) Esso riveste un ruolo importante nello sviluppo della ghiandola mammaria.
Dalla considerazione di tutte queste dipendenze ormonali, si deduce che la mammella è un organo molto complesso, essendo la sua funzione regolata continuamente relativamente al suo sviluppo anatomico e fisiologico, in relazione alle sue importantissime fasi funzionali. Si può quindi comprendere quanto possa essere complesso l'equilibrio anatomo-funzionale di questa ghiandola in relazione ai differenti ormoni e fattori di accrescimento. (Fig.1)
Sono esaltanti gli studi che sono stati fatti negli ultimi 40 anni sulla Ghiandola Pineale, ed in particolare sul ruolo della melatonina nella malattia neoplastica. La dimostrazione che la melatonina è un importante regolatore neuroendocrino dell'accrescimento tumorale, ha stimolato ricerche nei suoi meccanismi d'azione a livello sistemico, cellulare e molecolare.(9-10-11) Un grande numero di neoplasie indotte in laboratorio, sono state studiate sotto l'influenza della melatonina, che si è dimostrata un potente regolatore in senso inibente della crescita tumorale in generale.(12) Infatti questo effetto è stato constatato in generale nella prostata, nell'utero, nelle ovaie, nell'ipofisi, nella cute, nel tessuto nervoso, nel polmone, nel fegato, nel colon, nel tessuto connettivo, e si è visto che la neoplasia più responsiva a questo neurotrasmettitore in senso involutivo è il tumore della mammella.(13-14-15-16-17) Il ruolo della melatonina infatti è quello di inibire la funzionalità dell'ipofisi anteriore, e quindi di ridurre la produzione di quegli ormoni che agiscono a livello mammario influenzandone l'accrescimento (GH e Prolattina), e che determinano l'accrescimento neoplastico.(18-19).

Figura 1
Fig. 1 Controllo neuroendocrino della funzione della ghiandola mammaria. Il Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH), conosciuto anche come gonadotropin-releasing hormone (GnRH), dall’ipotalamo stimola la secrezione del luteinizing hormone (LH) e del follicle-stimulating hormone (FSH) daparte della ghiandola pituitaria. Il Thyrotropin-releasing hormone (TRH) dall’ipotalamo stimola il rilascio della prolattina (PRL), sotto il controllo inibitorio della dopamina dall’ipotalamo. Le gonadotropine pituitarie stimolano l’ovaio a sintetizzare ed a rilasciare il progesterone e gli estrogeni che esercitano un effetto trofico sulla ghiandola mammaria. La gravidanza aumenta la secrezione degli estrogeni e del progesterone dal corpo luteo durante le prime 12 settimane ed in seguito dalla placenta. Dopo il parto la secrezione della prolattina aumenta, stimolando le cellule mioepiteliali alveolari al rilascio del latte. La stimolazione neuronale esercitata dalla suzione stimola il rilascio della prolattina e dell’ossitocina. Altri ormoni che influenzano il trofismo e la funzione della ghiandola mammaria sono i glucocorticoidi, il growth hormone (GH), l’insulina e la tiroxina.


I campi magnetici come fattori influenzanti la secrezione della melatonina

L'esposizione ai campi magnetici provoca una diminuzione della produzione della melatonina da parte della ghiandola pineale. I primi studi di elettrofisiologia che hanno accertato questo fenomeno sono stati eseguiti da Semm e coll. nel 1980.(20) In seguito fu messa in relazione l'esposizione ai campi magnetici con l'inibizione notturna dell'attività della NAT ed il contenuto di melatonina nella ghiandola pineale del ratto.(Welker e al. 1983)(21). I siti preposti per la magneto-sensitività includono la ghiandola pineale e la retina Olcese e al.)(22).
Il fenomeno su indicato porta a delle conseguenze importanti a livello fisiologico. Norris e Bonnel nel 1988 (23) hanno potuto osservare una maggior incidenza di tumori negli animali e nell'uomo, per effetto dell'esposizione a campi elettrici e magnetici; ciò è stato confermato in seguito da Wilson ed altri nel 1990.(24). La diminuzione della secrezione della melatonina è anche legata alla depressione psichica, (Miles e Yhomas, 1988) (25), e ad alterata risposta immunitaria (Maestroni ed altri,1989)(26), con la possibilità che si instauri una malattia tumorale (Blask ed altri,1988) (27). (Reiter, 1988) (28).
Una delle caratteristche della vita moderna è l’uso imponente dell’elettricità. Nel 1985 Richard Bugs Stevens ed i suoi collaboratori hanno fornito prove per questa ipotesi(29). I circuiti elettrici producono dei campi magnetici insoliti per i ritmi biologici dell’uomo, e questi possono sopprimere la funzione della ghiandola pineale e la produzione della melatonina, ed aumentare forse il rischio dell’insorgenza del tumore alla mammella.
Questa ipotesi è avvalorata da tre principi fondamentali:
a) l’effetto della luce sulla melatonina;
b) l’effetto dei campi elettromagnetici sulla melatonina;
c) l’effetto della melatonina sul cancro della mammella.
E’ chiaro che il picco della secrezione della melatonina durante la notte può essere soppresso da una luce di sufficiente intensità.
L’evidenza della dipendenza del tumore della mammella dal livello della melatonina è molto chiara. Due laboratori hanno riportato dei dati, dai quali si può notare un sostanziale incremento nel tumore alla mammella indotto nei ratti sottoposti a campi elettromagnetici (30-31). In particolare Baum A. e Coll., studiando in laboratorio gli effetti dei campi magnetici su ratti con tumori alla mammella, indotti dalla somministrazione orale di 7,12-dimetilbenzantracene (DMBA), ha dimostrato che l'esposizione per lungo tempo ai suddetti campi promuove lo sviluppo e la progressione dei tumori della mammella, ma non la sua incidenza. La spiegazione di questo effetto è stata ricondotta alla soppressione della secrezione della Melatonina, riconosciuta come fattore oncostatico, secreto dalla ghiandola pineale.(32).
I risultati di questi studi sono stati ricontrollati nel 1997 nell’ambito del Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, e presso il Karolinska Institute a Stoccolma, Svezia. Molti altri studi simili si stanno facendo ora. Il Dr Stevens ricevette il suo B.S. in genetica nel 1973 dall’Università di California, Berkeley, ed il suo Ph D. in Epidemiologia dall’Università di Washington nel 1985. Egli giunse al Pacific Northwest National Laboratory (PNNL), lavorando per il DOE per conto del Battelle Memorial Institute ne 1984. Egli fu profondamente colpito dagli effetti biologici dell’esposizione ai campi elettromagnetici. I suoi studi continuano anche oggi (33).
Nel 1960 Doe cominciò un programma di ricerca sugli effetti dei campi elettromagnetici, che ora è supportato dal Doe’s Office of Utility Tecnologies. Nell’ambito di questa ricerca Bary Wilson e coll. hanno eseguito lavori comprovanti una soppressione del picco normale di produzione della melatonina durante la notte nei ratti esposti ad una luce di 60 Hz (34), analogamente al lavoro di Peter, Semm e coll. in Germania, dimostrava un effetto dei campi magnetici sull’attività della ghiandola pineale nei “Guinea Pigs” (35). La melatonina a sua volta è stata dimostrata essere importante nella eziologia del cancro della mammella (36-37-38)).
Inoltre altri fattori che possono alterare le funzioni della ghiandola pineale come il lavoro notturno con luce artificiale (v. turnisti), i campi magnetici dei monitors , degli apparecchi televisivi, dei forni a microonde, dei cellulari, ecc. potrebbero essere responsabili a lungo andare dell’insorgenza del tumore della mammella. Considerando il complesso meccanismo di neurotrasmissione serotoninergica e adrenergica cerebrale, mediato dal sistema APUD piastrinico, sul controllo dell’omeostasi attraverso i fini meccanismi di scambio bioelettrico attraverso la membrana cellulare nei confronti del DNA, risulta chiara l’influenza dei campi magnetici, che potrebbero avere un’azione di disturbo nei confronti di questi delicati equilibri neurotrasmessi, basati su differenze di potenziale elettrico a livello di membrana cellulare.(39-40-41-42-43-44-45-46-47) (Fig2)
Più precisamente la melatonina non è una molecola statica, ma dinamica dal punto di vista biochimico, estremamente complessa e finemente collegata con il sistema APUD piastrinico. I tessuti periferici derivati dalle cc. APUD, utilizzano gli stessi neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale; le piastrine in particolare, dato che sono in grado di elaborare 5-HT e norepinefrina, MLL, NAT e HIOMAT, rilasciando i derivati metabolici dell'adenosina (MPP,ADP, ATP), possono essere considerate come vero sistema APUD mobile, itinerante, multifattoriale e omnipresente. Le piastrine interagiscono momento per momento con i neuroni in senso serotoninergico e dopaminergico a seconda di alcune condizioni di variabilità locale, influenzando positivamente il nucleo delle cellule. La funzione delle piastrine nel rilascio delle varie sostanze su esposte dai loro granuli sotto l'effetto di appropriati stimoli (Platelet Release Action), è stata considerata molto simile al rilascio dei neurotrasmettitori dei neuroni centrali.
Da tutto ciò deriva una conseguenza importantissima: la risposta neuronale attraverso la membrana delle cellule può mediare in modo normale o anomalo la funzione del nucleo, attraverso l'attivazione dei secondi messaggeri, la formazione della proteinchinasi, ed il controllo dei prodotti della fosforilazione per mezzo della fosfatasi: sono proprio queste reazioni, che portano all'attivazione dei geni.
L'espressione dei geni specifici può essere attivata o disattivata nello spazio di minuti o di ore, attraverso la trascrizione di molecole in grado di interagire con specifici segmenti di DNA. In condizioni fisiologiche tutto avviene in modo regolare, mentre in condizioni alterate come nello specifico sotto l'influenza di campi magnetici, questi meccanismi potrebbero essere alterati nel loro equilibrio.


Inquinamento ormonale e distruttori endocrini

Una recente ricerca di Sherril Sellman, pubblicata sul Nexus Magazine,vol.5,#4(Giugno-Luglio 1998), riporta la mancanza di effetti preventivi sulle recidive del ca della mammella da parte del Tamoxifen , che peraltro è stato dimostrato avere degli effetti dannosi, includendo l'insorgenza di altri tipi di tumore.(48) Prima di arrivare a queste conclusioni, è necessario rifarsi agli studi scientifici che hanno dimostrato che alcuni pesticidi, prodotti plastici, e farmaci dispersi nell'ambiente possono interferire con la funzionalità del sistema endocrino, alterando l'omeostasi dell'organismo: queste sostanze sono state denominate Distruttori Endocrini (ED) (Kaulock et al. 1996).(49) Il meccanismo d'azione di queste sostanze può essere molto vario: essi possono agire sulla produzione ormonale, oppure a livello dei siti di legame degli ormoni, oppure a livello del processo di eliminazione degli stessi. Come effetti essi possono risultare sia come inibitori, che come attivatori ormonali. Uno dei primi composti chimici identificati con queste caratteristiche fu il Dietistilbestrolo (DES), un estrogeno sintetico non steroideo, che fu impiegato per prevenire l'aborto. Dopo 30 anni di uso indiscriminato di detto farmaco su un numero elevatissimo di donne (da 4 a 6 milioni in Europa ed in USA, e 10.000 in Australia), si è costatato che le suddette madri avevano tra il 40 ed il 50% di probabilità in più di rischio per i tumori al seno, inoltre i figli di queste donne presentavano una maggior frequenza di deformità, aborti, tumori vaginali, cancri testicolari, sterilità e disfunzioni immunitarie. La conclusione finale fu inoltre che la stessa sostanza era assolutamente inutile nella prevenzione degli aborti. Alla fine degli anni 60 l'industria farmaceutica produsse un nuovo farmaco che sembrava avere la capacità di inibire il cancro alla mammella: esso era il famoso Tamoxifen, con struttura simile al DES. Il meccanismo d'azione era quello di mettersi in competizione con l'estrogeno a livello dei recettori del tessuto tumorale della mammella.

In verità il Tamoxifen dimostrava due meccanismi d'azione opposti, uno antiestrogeno ed un estrogeno: mentre sembrava inizialmente che potesse inibire le recidive del cancro al seno, nello stesso tempo poteva indurre la formazione di tumori aggressivi al fegato e alle ossa, inducendo anche processi trombotici. Mentre all'inizio le ricerche sul Tamoxifen sembravano promettenti nella terapia del cancro al seno, ulteriori ricerche portarono all'evidenza di almeno 25 reazioni avverse (MIMS ANNUAL), ed alcune di esse fatali. Per ciò che riguarda gli effetti carcinogenetici, il Tamoxifen è stato dimostrato avere effetti mutageni sul DNA cellulare, inducendo tumori. In California nel maggio 1995, il "Carcinogen Identification Comittee", ha votato unanimamente di aggiungere il Tamoxifen alla lista delle sostanze carcinogenetiche. Nel 1996 la World Health Organization formalmente classificò il Tamoxifen come sostanza cancerogena da aggiungere ad altre 70, un quarto di queste classificate come farmaci. Per ciò che riguarda la recidiva del tumore alla mammella (problema per cui il farmaco è stato studiato), nel 1992 Epstein sulla rivista Acta Oncologica (ibid., page 146) dimostrò non solo che il Tamoxifen falliva nel ridurre l'incidenza del carcinoma controlaterale della mammella nelle donne in premenopausa, ma al contrario ne aumentava l'incidenza. Di estremo interesse sono gli studi sui fitoestrogeni: essi sono delle sostanze che funzionalmente ed anche in parte strutturalmente sono simili al 17-b-estradiolo, l’estrogeno naturale, e sono presenti in moltissime sostanze di origine vegetale. Sono state identificate circa trecento piante che contengono fitoestrogeni, ed in particolare alcuni alimenti di uso comune, quali le carote, il granturco, le mele, l’orzo e l’avena, e particolarmente la soia, le ciliegie, ed il grano. I fitoestrogeni hanno un’attività estrogenica inferiore rispetto a quella degli estrogeni endogeni, e numerose osservazioni di laboratorio hanno dimostrato che producono effetti opposti a seconda delle dosi somministrate: mentre a dosi basse esercitano un effetto protettivo verso i tumori al seno e all’apparato riproduttore, a dosi molto elevate possono indurre manifestazioni opposte. La diffusione in commercio di integratori alimentari a contenuto di fitoestrogeni, ricavati da piante e cereali come il luppolo, l’orzo, il grano saraceno, il frumento, malto e avena nera, pubblicizzati per ridare volume, turgore e bellezza al seno, garantendone l’assenza di effetti teratogeni, viceversa possono presentare effetti opposti per i dosaggi molto elevati delle medesime sostanze, come accennato sopra. Infine è necessario ricordare che numerose sostanze chimiche sintetiche che provengono dalla produzione e dallo smaltimento di cibi trattati con pesticidi, di plastiche, colle vernici, resine, detersivi, cosmetici, dispersi nell’ambiente rappresentano un concreto rischio per la salute, ed in particolare per l’insorgenza di tumori. Le sostanze inquinanti su descritte persistono nell’ambiente e tendono a concentrarsi nei tessuti animali più ricchi di grasso, mammella in particolare, penetrando nell’organismo sia attraverso l’apparato digerente, che attraverso la cute e le vie respiratorie. Si è dimostrato che la somma degli effetti tossici di tutte queste sostanze può interferire con il sistema ormonale, comportandosi come distruttori endocrini e favorendo l’insorgenza di malattie allergiche e di tumori in particolare.


Influenza della radioattività

Numerosi sono gli studi eseguiti dal Dipartimento di Epidemiologia di Hiroshima sugli effetti carcinogenetici delle radiazioni. In particolare Godman MT (50), esaminando i fattori di rischio per il tumore primitivo della mammella, nelle donne sopravvissute al bombardamento atomico, con un follow-up di 8 anni, ha riscontrato una stretta relazione dose-dipendente tra l’esposizione alle radiazioni e l’incidenza del tumore primitivo della mammella. L’A. ha selezionato 161 casi da 22.200 donne esaminate, residenti a Hiroshima e Nagasaky. Mentre Sali D.(51), in uno studio presentato in occasione del decimo anniversario dell’incidente di Chernobyl, non ha rilevato un evidente aumento delle malattie neoplastiche nei paesi europei maggiormente contaminati dalle piogge radioattive , Johnson C.J. (52) ha riportato una maggiore incidenza nella popolazione del Nevada in seguito alle piogge radioattive ed alla conseguente contaminazione ambientale, seguita alle esplosioni nucleari avvenute nel periodo 1951-1962. L’A. ha correlato la maggior incidenza della neoplasia con la maggiore esposizione alle piogge radioattive ed alla contaminazione ambientale. Infine è interessante l'osservazione di Levitt S.H.(53), sui rischi della radioterapia associata alla chirurgia conservativa della mammella: l’A. afferma che il vantaggio della chirurgia conservativa della mammella è rappresentato dall’effetto estetico, che tuttavia non è scevro dalle conseguenze carcinogenetiche delle radiazioni. Lo stesso A. conclude che il medico ha il dovere di informare le pazienti sui benefici ed i rischi della suddetta metodica terapeutica.. Chiaramente gli effetti negativi della radioattività si concretano in mutazioni di alcuni geni: il recente isolamento di uno di questi geni (BRCA1), è di stimolo per lo studio biomolecolare di tessuti appartenenti a pazienti sottoposti a radiazioni, sopravvissuti e sottoposti a periodici controlli.(54)


Conclusioni

In considerazione di tutto ciò che è stato esposto in questa trattazione, riguardo agli aspetti bioumorali della regolazione della funzione e del trofismo della ghiandola mammaria, possiamo trarre alcune conclusioni, riguardanti le strategie utili per riequilibrare la mammella nella sua normale fisiologia, quando alterata. Non è sempre facile abolire i fattori ambientali favorenti la neoplasia della mammella, tuttavia è utile sapere quali essi siano, per poterli se non eliminare, almeno diluire. Volendo introdurre delle proposte terapeutiche innovative, avvalorate da numerosi studi eseguiti negli ultimi anni da svariati autori in tutto il mondo, possiamo focalizzare la nostra attenzione sull'interazione dei vari ormoni, secreti dall'ipofisi anteriore, con la ghiandola mammaria. In particolare il GH, la Prolattina sono ormoni che influenzano la crescita della mammella, e l'eccessiva crescita è alla base dello sviluppo tumorale. Abbiamo visto come la Melatonina sia un neurotrasmettitore con funzioni di controllo sull'attività dell'ipofisi anteriore; una deplezione della stessa può provocare il mancato controllo della funzione endocrina dell'ipofisi anteriore, e quindi essere alla base dei processi proliferativa a livello della ghiandola mammaria.(55-56-57-58-59-60-61) Oltre alla Melatonina vi sono altri ormoni, prodotti a livello ipotalamico, che hanno la funzione di bilanciare la produzione degli ormoni suddetti, e che sono rispettivamente la Somatostatina e la Bromocriptina.(62-63) Il primo ormone esercita un effetto inibente nei confronti della produzione di GH, ed il secondo sulla Prolattina. Più precisamente la Somatostatina modula la neurotrasmissione nel sistema nervoso centrale (come un neurotrasmettitore), ed in particolare regola il rilascio del Grouth Hormone e della Tireotropina (come neuro-ormone).(64). Le variazioni della Somatostatina sono mediate attraverso recettori specifici di membrana, funzionalmente collegati con l'adenilate-ciclasi, attraverso un meccanismo di aggancio con la Guania-Nucleotide-Binding-(G)-Protein.(65). La somatostatina porta all'attivazione dei canali di potassio ed alla inibizione dei canali di calcio, inducendo una variazione di potenziale di membrana, che rappresenta un segnale per l'induzione di un meccanismo di trasduzione. L'Sstr-2 è il più importante recettore per la somatostatina, ed è stato studiato e riscontrato nelle cellule tumorali.(66-67-68) Recentemente è emerso un nuovo aspetto dell'importanza dei recettori della Somatostatina e nella regolazione dell'accrescimento tumorale: si è dimostrato che le vene che circondano il tessuto tumorale nell'uomo, esprimono alti livelli di recettori per la Somatostatina. Inoltre l'Octreotide inibisce potentemente la formazione di nuovi vasi (angiogenesi),un importante processo nel meccanismo dell'accrescimento tumorale.(69) Infine i carotenoidi, precursori della vitamina A( vitamina della crescita ), si sono dimostrati importanti regolatori del ricambio cellulare (apoptosi).(70) Sulla parete delle cellule vi sono dei recettori specifici per i retinoidi, che si attivano in presenza di questi ultimi ed esercitano un controllo della trascrizione genetica, esercitando una regolazione della differenziazione e della proliferazione cellulare. Numerosi sono i lavori che documentano il meccanismo d'azione dei retinoidi come modulatori della fosforilazione. Di tutti i retinoidi l'N-(4-idrossifenil)-tutto trans-retinamide(HPR), è risultato essere il migliore nell'unire l'attività anticarcinogenetica con la ridotta tossicità, ed ha dimostrato estrema importanza nella prevenzione del cancro della mammella. Il suo meccanismo d'azione è quello di inibire la formazione dei noduli alveolari iperplastici, inibendo la formazione del Forbolo, che è sensibile all'influenza degli estrogeni.(71-72-73-74-75-76). Tutti questi elementi ci portano quindi ad affermare che vi sono ragioni forti per pensare ad una nuova strategia terapeutica del tumore della mammella, non basata su meccanismi distruttivi, ma al contrario su meccanismi atti a ripristinare un equilibrio biologico compromesso, e quindi sulla integrazione dei fattori deficitari (Melatonina, Somatostatina, Bromocriptina e carotenoidi).


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