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La neoangiogenesi nell'eziopatogenesi tumorale

L’angiogenesi è definita come neovascolarizzazione originantesi dai capillari. Questo fenomeno è importante durante lo sviluppo ed in particolari condizioni fisiologiche e patologiche.
Negli ultimi anni si sono fatti notevoli progressi per capire questo fenomeno a livello molecolare, in modo particolare nell’identificazione dei fattori che favoriscono l’angiogenesi, il chiarimento sul ruolo delle proteasi, l’importanza della matrice extracellulare, e l’emergente caratterizzazione del meccanismo della trasduzione di segnale nelle cellule endoteliali.(1)
I fattori conosciuti influenzanti l’angiogenesi sono il Fibroblast Growth Factor (FGF), il Trasforming Growth Factor-beta (TGF-beta), il Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), ed il Platelet Derived Growth Factor (PDGF), ma si presume che vi siano altri fattori ancora sconosciuti. Il controllo dell’angiogenesi e dell’antiangiogenesi obbedisce a svariati meccanismi.
Il VEGF e l’FDG esercitano il loro meccanismo d’azione diretta sulle cellule endoteliali. Il TGF-beta e il PDGF interagiscono con le cellule legate con i processi infiammatori e con le cellule connettivali. Inoltre il PDGF può agire su specifici fenotipi di cellule endoteliali che sono coinvolte nell’angiogenesi, o che fanno parte della struttura dei capillari. In questo modo le caratteristiche fenotipiche di queste cellule coinvolte nel meccanismo dell’angiogenesi possono determinare la loro risposta ad opportuni stimoli. Il processo necessario per la formazione di nuovi vasi e la regolazione dello sviluppo attraverso l’azione di molecole angiogenetiche ed antiangiogenetiche, include la migrazione e la proliferazione delle cellule endoteliali dei capillari, dal controllo dell’espressione di enzimi proteolitici, dalla distruzione e dalla ricostruzione della matrice extracellulare, e dal processo morfogenetico della formazione della parete endoteliale.
Da tutto ciò in generale si è dedotto che, influendo sulla induzione o inibizione della formazione dei nuovi vasi, si potrebbe in parte influire positivamente sulle malattie nelle quali l’angiogenesi ha un suo ruolo.(2) Nel caso particolare della malattia tumorale vi sono studi numerosi negli ultimi trent’anni sulla regolazione dell’accrescimento tumorale con l’impiego di sostanze antiangiogenetiche.
Ultimamente sono stati enfatizzati gli studi di Folkman sull’azione antiangiogenetica dell’Angiostatina e dell’Endostatina. L’Angiostatina, un frammento della molecola del plasminogeno, si è rivelata un fattore inibente l’angiogenesi, agendo selettivamente sulla proliferazione delle cellule endoteliali. In verità si è dimostrato che queste sostanze possono avere come effetto quello di inibire l’accrescimento del tumore primitivo e delle metastasi, portando le neoplasie allo stato latente, senza tuttavia riuscire a farle sensibilmente regredire.(3) Questa è un’affermazione dello stesso Folkman.(4) Zetter, B.R. conferma questa realtà, e auspica che si possano fare delle verifiche sui risultati dell’associazione di queste sostanze con altri presidi antitumorali.(5) E’ necessario considerare anche che non tutti i tumori sono uguali per dimensione e per vascolarizzazione: è ipotizzabile, ma è anche stato dimostrato, che se un tumore è molto vascolarizzato può trarre più beneficio dall’azione dei fattori antiangiogenetici, e che quanto più le dimensioni di un tumore sono grandi, minore è la vascolarizzazione al suo interno, e quindi meno efficace può risultare il meccanismo antiangiogenetico. Harris,A.L. e coll. affermano che le esperienze fatte in laboratorio sulle sostanze antiangiogenetiche, devono ancora essere confermate clinicamente, ed è necessario considerare l’eventuale loro tossicità a distanza (6): inoltre non è da sottovalutare il fatto che dette sostanze sono in grado soltanto di stabilizzare la neoplasia nelle dimensioni, senza farla regredire. Nei capitoli precedenti abbiamo visto che esistono altre sostanze antiangiogenetiche: la Somatostatina, i Retinoidi e la Vitamina D3. Patel,P.C. e coll. ci danno ulteriori conferme sul meccanismo antiangiogenetico della Somatostatina: questa sostanza ed i suoi analoghi ( Octreotide ) agiscono attraverso meccanismi multipli di trasduzione postrecettoriale (PRSTM), includendo le G Proteins (GP), la Cyclic Adenosine Monophosphayase (cAMP), il calcio, la Proteinkinase C (PKC), e la Tyrosine Phosphatase (TP).(7) Danesi,R. e coll. hanno comprovato le stesse esperienze, usando l’Octreotide in particolare.(8) Anche i retinoidi hanno un effetto antiangiogenetico. Majewski,S. e coll, hanno ricondotto questa azione all’effetto inibitore dei retinoidi per mezzo di una azione antagonista selettiva sul recettore RAR alfa per i retinoidi a livello del nucleo, ed hanno affermato che l’azione dei retinoidi è particolarmente rinforzata dall’associazione con la vitamina D3. (9) Isaki, K. E coll., studiando sperimentalmente la carcinigenesi del colon indotta nel retto, hanno dimostrato la validità della vitamina D3 come agente inibente l’angiogenesi, con un meccanismo deprimente a livello recettoriale, con conseguente riduzione dei meccanismi di accrescimento delle cellule endoteliali capillari.(10) La stessa conferma ci viene da Oikawa,T. e coll. (11) (12) Majewski,S. e coll., oltre a confermare il potente effetto antitumorale con meccanismo antiangiogenetico della vitamina D3, in base ai risultati, ribadiscono la mancanza di tossicità del trattamento medesimo. (13) In conclusione possiamo dedurre che il meccanismo della neoangiogenesi nella malattia tumorale, non è il solo responsabile dell’accrescimento della neoplasia, e non si può essere riduttivi nell’ipotizzare i possibili rimedi terapeutici, considerando soltanto l’azione dell’Angiostatina e dell’Endostatina. Gli studi su queste due sostanze vanno assolutamente incoraggiati ed ulteriormente approfonditi, ma fin d’ora non possiamo non tenere in considerazione che esistono altre sostanze antiangiogenetiche, più che mai sperimentate, e già contemplate nel programma terapeutico di Di Bella. Infine, considerando quanto abbiamo esposto nei capitoli precedenti, possiamo affermare che la malattia tumorale non dipende unicamente da uno squilibrio dei meccanismi antiangiogenetici, rappresentando questi ultimi solamente una parte del problema. Oltretutto è stato dimostrato che la densità recettoriale delle vene peritumorali per le sostanze antiangiogenetiche non è identica nei vari tipi di tumore, e nello stesso tipo di tumore può essere variabile in rapporto al suo stato metabolico ed alle sue condizioni di ossigenazione, e in altre parole al suo stato di attività (14-15).

Dott. Achille Norsa


Bibliografia

1) Bikfalvi,A. Significance of angiogenesis in tumor progression and metastasis. Eur J Cancer 1995 Jul-Aug;31 A (7-8): 1101-4.
2) Battegay,E.J. Angiogenesis: mechanistic insights, neovascular diseases, and therapeutic prospects. J Mol Med 1995 Jul; 73 (7): 333-46
3) O’Reilly,M.S. Angiostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and of tumor growth. EXS 1997;79:273-94.
4) O’Reilly,M.S., Boehm,T., Shing,Y., Fukai,N., Vasios,G., Lane,W.S., Flynn,E., Birkhead,J.R., Olsen,B.R., Folkman,J. Cell 1997 Jan 24;88(2):277-85.
5) Zetter,B.R., Angiogenesis and tumor metastasis. Annu Rev Med 1998;49:407-24.
6) Harris,A.L., Anti-angiogenesis therapy and strategies for integrating it with adjuvant therapy. Recent Results Cancer Res 1998;152:341-52.
7) Patel,P.C., Barrie,R., Hill,N., Landek,S., Kurozawa,D., Woltering,E.A., Postreceptor signal transduction mechanism involved in octreotide-induced inhibition of angiogenesis. Surgery 1994 Dec;116(6):1148-52.
8) Danesi,R., Agen,C., Benelli,U., Paolo,A.D., Nardini,D., Bocci,G., Basolo,F., Campagni,A., Tacca,M.D. Clin Cancer Res 1997 Feb;3(2):265-72.
9) Majewski,S., Marczak,M., Szmurlo,A., Jablonska,S., Bollag,W., Retinoids,interferon alfa, 1,25-dihydroxivitamin D3 and their combination inhibit angiogenesis induced by non-HPV-harboring tumor cell lines. RAR alfa mediates the antiangiogenic effect of retinoids. Cancer Lett 1995 Feb 10;89(1):117-24.
10) Iseki,K., Tatsuta,M., Uehara,H., Iishi,H., Yano,H., Sakai.N., Ishiguro,S., Inibition of angiogenesis as a mechanism for inibition by 1- alfa-hydroxivitamin D3 and 1,25-dihydrovitamin D3 of colon carcinogenesis induced by azoxymethane in Wistar rats. Int J Cancer 1999 May 31;81(5):730-3.
11) Oikawa,T., Hirotani,K., Ogasawara,H., Katayama,T., Nakamura,O., Iwaguki,T., Hiragun,A., Inibition of angiogenesis by vitamin D3 analoguesw. Eur J Pharmacol 1990 Mar 20;178(2):247-50.
12) Oikawa,T., Yoshida,Y., Shimamura,M., Ashino-Fuse,H., Iwaguki,T.,Tominaga,T., Antitumor effect of 22-oxa-1-alpha,25-dihydroxivitamin D3, a potent angiogenesis inhibitor, on rat mammary tumors induced by 7,12 -dimethylbenz(a)anthracene. Anticancer Drugs 1991 Oct;2(5):475-80.
13) Majewski,S., Skopinska,M., Marczac,M., Szmurlo,A., Bollag,W., Jablonska,S., Vitamin D3 is a potent inhibitor of tumor cell-induced angiogenesis. J Invest Dermatol Symp Proc 1996 Apr;1(1):97-101.
14) Vaupel,P., Kallinowski,F., Okunieff,P., Blood flow,oxigen and nutrient supply, and metabolic microenvironment of human tumors:a review. Cancer Res 1989; 49:6449-65.
15) Vaupel,P., Schlenger,K., Knoop,C., Hockel,M., Oxigenation of human tumors: evaluation of tissue oxigen distribution in breast cancers by computerized O2 tension measurements. Cancer Res 1991;51:3316-22.