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L’apoptosi: la regolazione molecolare della morte cellulare; influenze sulla patogenesi tumorale

Negli ultimi anni sono state eseguite parecchie ricerche riguardanti il meccanismo della morte cellulare, che non è risultata essere un fenomeno fine a sé stesso, ma al contrario essenziale per il ricambio cellulare e per il mantenimento dell’omeostasi dell’organismo. L’alterazione dell’equilibrio tra morte cellulare e attività di riproduzione, può portare a dei disturbi funzionali di tipo autoimmunitario e degenerativo, ed in particolare anche alla formazione dei tumori.
Gli studi genetici compiuti sul nematode ”Caenorhabditis elegans” hanno permesso di scoprire i fini meccanismi biomolecolari del programma della morte delle cellule, e gli stessi meccanismi sono stati riscontrati nelle cellule dei mammiferi, anche se il fenomeno in queste ultime è molto più complesso. (Ellis, H.M. e Horvitz. Cell. 1986, 44: 817).
I segnali che inducono l’apoptosi sono numerosi, e gli stessi segnali possono indurre la differenziazione in alcune situazioni, e la proliferazione tumorale in altre. Due famiglie di geni sono coinvolti nel controllo dell’apoptosi: i primi sono i geni che codificano gli enzimi che promuovono la formazione di Cisteina (Cisteina-protasi, chiamata anche Caspasi), e i secondi quelli correlati con il protooncogene bcl. 2. Questi geni sono omologhi con i geni che sovrintendono la morte cellulare nel C. Elegans.
Nelle cellule dei mammiferi il meccanismo è molto più complesso, essendo il numero dei geni cointeressati molto più numeroso, ed essendo più difficile stabilire il ruolo nel meccanismo dell’apoptosi di ciascuno di essi.
Altri geni che intervengono nella regolazione della proliferazione e della differenziazione sono denominati proto-oncogeni, e.g.c-myc, o Soppressori tumorali, e.g.p 53 : si è osservato che un meccanismo difettoso dell’apoptosi è di grande importanza per la formazione e lo sviluppo del cancro. Inoltre si è osservato che l’interazione con agenti di tipo virale può portare a delle alterazioni dell’apoptosi, e quindi a delle importanti interazioni con la formazione delle proteine cellulari. I cambiamenti biochimici inoltre che inducono la fagocitosi delle cellule apoptosiche, permettono al processo di essere bene integrato con i tessuti circostanti: difetti molecolari a questo livello possono essere determinanti nello scatenare delle conseguenze patologiche.
Altro elemento molto importante è la regolazione della produzione degli enzimi che sovrintendono all’apoptosi da parte di chaperonine apoptotiche specifiche, che condizionano l’aumento delle concentrazioni locali dei proenzimi nelle giuste quantità per mantenere l’equilibrio omeostatico tissutale. Le caspasi attivate sono in grado di attivare altre caspasi, determinando un meccanismo a cascata. I mitocondri sono importanti nella attivazione delle caspasi tramite la liberazione del citocromo C nel citoplasma.
Vi sono anche dei fattori esterni che possono influenzare il meccanismo dell’apoptosi, danneggiando il DNA, e sono dati dalla luce ultravioletta, dalla radioterapia e dalla chemioterapia. In questo caso le proteine che risentono del danno del DNA favoriscono l’apoptosi, essendo alterato il processo di divisione cellulare e quindi di equilibrio biologico della cellula. Più specificatamente può verificarsi un’alterazione dell’equilibrio della differenziazione cellulare, a vantaggio della proliferazione e quindi della patogenesi tumorale.

Dott. Achille Norsa


Bibliografia

1) Hale,A.,J., Smith,C.,A., Sutherland,L.,C., Stoneman,V.,E.,A., LongthornV.,L., Culthane,A.,C., Williams,G.,T.; Apoptosis: molecular regalation of cell death. 1996, European Journal of Biochemistry,Volume 236.N° 1 February (II) .
2) Denta,C., Lesnik,P., Chapman,M.,J., Ninio,E.; Phagocitic activation induces formation of platelet-activating factor in human monocyte-derived macrofages and in macrofage-derived foam cells – Relevance to the inflammatory reaction in atherogenesis. 1996, European Journal of Biochemisrty, Volume 236. N° 1, February (II).
3) Braks,J.,A.,M., Broers,C.,A.,M., Danger,H.,A., Martens,J.,M.,; Structural organization of the gene encoding the neuroendocrine chaperone 7B2. 1996, Eur. J. Biochem.236,60-67.